临床研究【4篇】

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临床研究【第一篇】

关键词　紧张性头痛；中医；中药；证据图；临床研究；研究现状；质量评价

紧张性头痛（TensiontypeHeadache，TTH）主要表现为头部两侧的轻度、中度的压迫性、紧箍样疼痛，日常活动如走路或爬楼梯一般不加重头痛，常无恶心、呕吐，可伴随畏光或者畏声。TTH是最常见的原发性头痛，在GBD2016（TheGlobalBurdenofDiseases，Injuries，andRiskFactorsStudy2016）调查的328种疾病中，TTH是仅次于龋齿和潜伏性结核感染的第三大常见疾病，全球的患病率为236％～290％［1］。TTH降低患者的生命质量，减少出勤天数，造成较大的经济负担［13］。TTH对情绪、睡眠、精神等影响极大，TTH患者伴有焦虑或抑郁情绪比非头痛患者更为普遍，持续不缓解的TTH使得中年以上人群并发心脑血管的风险增加［46］。中药治疗TTH具有一定的优势，随着近年来对TTH的关注度增加，中药治疗TTH的临床研究逐渐增多，但尚无对该领域现有证据的梳理和总结。证据图是以表格或图形为主要呈现形式的一种新型证据综合研究方法，通过系统收集相关研究领域的现有证据进行深入分析，全面展示研究领域取得的证据、进展及存在的问题［78］。本研究采用证据图方法，较为直观地呈现中药治疗TTH的临床研究的证据分布，为下一步临床研究的开展提供方向。

1.资料与方法

文献来源　本研究所依托课题为中医药循证医学项目“脑病中医药优先主题设置与循证研究实施方案设计”（ZZ130243）。基于该课题，通过计算机检索国家知识基础设施数据库（ChinaNationalKnowledgeInfrastructure，CNKI）、中国学术期刊数据库（ChinaSciencePeriodicalDatabase，CSPD）、中文科技期刊数据库（ChineseCitationDatabase，CCD）、中国生物医学文献数据库（ChinaBiologyMedicine，CBM）、EMbase、PubMed、CochraneLibrary、webofscience数据库，并查询ClinicalTrialsgov和中国临床试验注册中心（ChineseClinicalTrialRegistry，ChiCTR）两大临床试验注册系统，搜集中医药治疗TTH的中英文文献，建立了中医药治疗TTH数据库。检索时限均从建库至2020年10月。

检索策略　检索采用主题词与自由词结合的方式，中文检索词包括：“紧张性头痛”“肌收缩性头痛”“心因性头痛”“压力性头痛”“应激性头痛”“心理肌源性头痛”“普通头痛”“原发性头痛”“特发性头痛”“中医药”“中医”“中药”“中成药”“中草药”“草药”“方药”等。英文检索检索词包括：“TensionTypeHeadache”“tensionheadache”“tensiontypeheadache”“TensionVascularHeadache”“psychogenicHeadaches”“Medicine，ChineseTraditional”“traditionalchinesemedicine”“herbalmedicine”“Chinesedrug”“Chineseherbalmedicine”等。该数据库按照研究类型及干预措施等对文献进行系统分类。本研究纳入的文献均直接来源于以上建立的中医药治疗紧张性头痛数据库。

纳入标准　纳入中药制剂（包括中药汤剂、中药单药、中药提取物、中成药等，药物使用方式不限，口服、注射、外用等均可）治疗TTH相关临床研究，包括随机对照试验、非随机对照试验、队列研究、病例对照研究、病例系列研究、横断面研究。

排除标准　重复发表的文献；会议摘要；无法获取全文的文献。

文献筛选及数据提取　成立TTH文献梳理小组，共有7名研究成员，分为2个小组独立进行文献的筛选及数据提取，遇到分歧通过讨论或者咨询第三方研究员协助判断。将初检的文献导入NoteExpress320软件进行汇总，排除重复的文献、阅读文献题目和摘要剔除不符合纳入标准的文献，对可能符合纳入标准的文献进行全文阅读，确定最终纳入的文献，建立数据提取表。数据提取表内容包括：作者信息、发表年份、发表杂志、研究类型、研究对象、疾病西医诊断标准、中医证候、总样本例数、干预类型、干预类型及具体干预措施、疗程、结局指标名称及测量方法、不良反应、不良事件、随访情况、脱落及失访情况。

文献质量评价TTH文献梳理小组的7名研究成员分为2个小组独立进行文献的质量评价，遇到分歧通过讨论或者咨询第三方研究员协助判断。按照研究类型的不同采用相应的文献质量评价方法进行质量评价。

随机对照试验　采用Cochrane偏倚风险评估工具对纳入的文献进行方法质量学评价，主要包括：1）随机序列产生；2）分配隐藏；3）对研究者和受试者实施盲法；4）研究结局盲法评定；5）结局数据的完整性；6）选择性报告研究结果；7）其他潜在偏倚。对纳入的研究进行以上7个条目的评价，做出高风险、偏倚风险不确定和低风险的判断。

非随机对照试验　采用非随机对照方法学评价指标，共有12个评价项目，每个项目评分范围为0～2分，0分表示文献中没有报告，1分表示文献报告过但不充分，2分表示文献报道较为充分［910］。

队列研究及病例对照研究　使用纽卡斯尔渥太华量表进行文献质量评价［11］。该量表包括3个维度，8个条目，从研究人群选择、组间可比性、结果／暴露因素测量3个维度进行评价，使用☆代表分值，其中组间可比性对应的条目2颗☆，其余每个条目1颗☆，满分为9颗☆，5～9颗☆为相对高质量的文章。164　病例系列研究　目前尚无公认的评价病例系列研究的质量评价工具。本研究采用加拿大卫生经济研究所（InstituteofHealthEconomics，IHE）病例系列研究的质量评估清单进行质量评价，该清单包括8个领域，20个条目，研究者主要从研究目的、研究类型，研究人群、干预与联合干预、结果测量、统计分析、结果与结论、利益冲突和资金来源8个领域进行评价，做出“是”“不清楚”“否”的判断［1213］。

证据分布结果分析　使用MicrosoftExcel2016软件对纳入文献进行统计分析。应用图表结合文字方式描述研究数量及特征。使用折线图表示文献的年度发表趋势，饼图、条形图及百分条图表示各类别的比例分布情况，气泡图展示证据分布情况。

2.结果

文献检索结果　共检索到19042篇文献，去除重复后得到10968篇，阅读题目和摘要后得到1408篇文献，阅读全文后最终纳入合格文献471篇。文献筛选流程见图1。

临床研究基本信息及年度发表趋势　本研究共纳入471篇文献，包括471项临床研究，其中随机对照试验378项，非随机对照试验41项，队列研究1项，病例系列研究51项，其中随机对照试验为发表数量最多的研究类型，其发表数量远远高于其他研究类型。纳入文献的主要来源为期刊论文，达408篇，其次为学位论文51篇，会议论文12篇。见图2。中药治疗TTH的临床研究总发表数量在总体上随时间变化呈增长趋势，但呈“锯齿状”波动，文献最早发表于1986年，1986—1999年文献发表数量较少，2010—2016年发表文献较多，其中2016年发表文献最多，达45篇。随机对照试验的发表趋势与临床研究文献总发表数量大致相同，呈波动性增长趋势，随机对照试验最早发表于1992年；非随机对照试验及病例系列研究发表数量相对较少，非随机对照试验发表数量较为平稳；病例系列研究随时间变化有小范围的波动，但大致呈增长趋势。见图3。图3　中药治疗TTH的文献年度发表趋势　　注：RCT为随机对照试验；CCT为非随机对照试验；CS为病例系列研究

纳入的临床研究方法学质量评价　对纳入的378项随机对照试验进行方法学质量评价：1）在随机序列产生上，96项研究（2540％）评价为低偏倚风险，其中84项采用随机数字表，9项采用计算机软件产生随机序列，3项使用抽签法；40项研究（1058％）评价为高风险偏倚，其中35项采用就诊顺序，2项根据患者意愿进行分组，3项按照住院号或门诊号；242项研究（6402％）仅提及“随机”字样，未具体描述随机序列产生方法，评价为偏倚风险不明确。2）关于分配隐藏，3项研究（079％）按照住院号或门诊号分组，评价为高风险偏倚；375项研究（9921％）未提及分配隐藏，评价为偏倚风险不明确。3）关于盲法，所有研究均评价为偏倚风险不明确，其中15项研究仅提及“盲法”字样，未具体描述实施方式；376项研究均未提及盲法。4）关于数据完整性，33项研究（873％）评价为低偏倚风险，其中15项研究报告无失访病例，18项研究报告了病例失访情况及失访原因；其余345项研究（9127％）未具体报告病例失访脱落情况，评价为偏倚风险不明确。5）在选择性报告研究结果上，92项研究（2434％）未在研究结果中报告研究方法中列出的结局评价指标，评价为高风险偏倚；因所有研究均未进行临床研究方案注册，余286项临床研究（7566％）均评价为偏倚风险不明确。其他偏倚来源不清楚，评价为偏倚风险不明确。见图4。　在纳入的41项非随机对照试验中，所有研究均未对纳入患者的连贯性、终点指标客观性、预期数据的收集、样本量估算进行报告。1）对于研究目的，26项研究（6341％）报告较为充分；2）关于终点指标的选择，17项研究（4146％）报告的结局指标较能恰当地反映结局指标；3）对于随访时间，4项研究（976％）在研究方法中报告随访时间，但未给出随访时的数据，余37项研究（9024％）均未报告随访情况；4）在失访率上，1项研究（244％）失访率低于5％，余40项研究（9756％）均未报告失访情况；5）在观察组与对照组是否同步的评价上，29项研究（7073％）的2组是同期进行的，12项研究（2927％）未报告该条目；6）对于组间基线，32项研究（7805％）报告对照组和观察组基线可比，9项研究（2195％）未报告；7）在统计分析上，23项研究（5610％）根据研究类型进行正确的统计分析，18项研究（4390％）对统计分析方法的报告不充分。见图5。本研究仅纳入1项队列研究［14］，在研究人群的选择上，受试者均来源于门诊病例，暴露因素的确定方法采用固定的档案记录，研究开始前尚无预期事件发生；研究在设计和统计分析时未考虑2组间的可比性；对于结果测量，研究者在评价前未规定随访时间，未具体描述受试者的失访情况。最终评价结果为3颗☆，质量较低。对纳入51项病例系列研究进行方法学质量评价：1）对于研究目的，27项研究（5294％）报告清楚；2）对于研究类型，25项研究（4902％）有计划前瞻性地收集病例，仅有1项研究（196％）为多中心病例收集，1项研究（196％）连续性纳入患者；3）在研究人群的选择上，49项研究（9608％）较为清楚地描述了患者的特点，12项研究（2353％）明确报告了纳入与排除标准，仅有2项研究（392％）对纳入患者的病情进行阐述；4）在干预措施上，50项研究（9804％）较为清楚地描述了干预措施，8项研究（1569％）描述了联合干预措施；5）对于结局测量，39项研究（7647％）事先确定结局指标及标准，20项研究（3922％）较为合理地测量了结局指标，19项研究（3725％）在干预前后测量了结局指标，所有研究均未报告对结局评价人员实施盲法情况；6）在统计学检验应用上，仅16项研究（3137％）较为详细地描述了统计学检验且应用合理；7）在结果与结论上，只有5项研究（980％）描述了随访时间及随访数据，2项研究（392％）报告了随访情况，9项研究（1765％）报告了不良事件发生；8）对于利益冲突和资金来源，只有1项研究（196％）报告了利益冲突和资金来源。见图6。

研究人群类型及并发症研究　纳入的471项临床研究中，340项（7219％）未区分TTH类型，108项（2293％）纳入慢性TTH，15项（318％）纳入频发性TTH，8项（170％）纳入反复发作性TTH患者（包括偶发性TTH和频发性TTH）。见图7。　　关于并发症的研究较少，有33项为TTH并发症的临床研究。其中TTH合并焦虑抑郁的研究最多（17／33，5152％），其次是TTH合并抑郁（6／33，1818％）。见图8。

样本量分布情况　471篇文献有470篇文献报告了样本量，1篇未报告样本量。在随机对照试验中，样本量为51～100例的临床研究所占比例最多（242／377，6419％）；在非随机对照试验中，受试者样本量多为51～100例（21／41，5122％）；在病例系列研究中，样本量≤50例占比例最多（28／51，5490％）。见表1，图9。

中药干预类型分布　中药干预类型包括中成药和中药汤剂两大类别，中成药研究207项，中药汤剂研究264项。在中药汤剂研究中，中药汤剂单用研究最多（153／471，3248％），其次为中药汤剂联合西药（52／471，1104％）。本研究共纳入195个中药汤剂，其中半夏白术天麻汤、柴胡疏肝散、归脾汤、柔筋方、丹栀逍遥散研究较多。在中成药研究中，中成药联合西药研究最多（97／471，2059％），其次为中成药单用（73／471，1550％）。本研究共纳入59个中成药，出现频次≥6次的中成药从高到低依次为养血清脑颗粒、头痛宁胶囊、丹珍头痛胶囊、乌灵胶囊、天舒胶囊、天麻素注射液、正天丸、逍遥丸、二十五味珊瑚丸、都梁软胶囊。中药干预类型分布见图10。常见中成药及中药汤剂（频次≥3次）分布见图11。

中药治疗方案疗效评价　中药治疗TTH的结局指标评价主要包括以下几个类别。1）症状体征：头痛特征如头痛程度、疼痛目测类比视觉模拟评分法（VisualAnalogueScale，VAS）评分、疼痛数字评分法（NumericalRatingScale，NRS）评分、头痛持续时间、头痛发作次数、头痛指数、头痛积分、头痛天数、急性止痛药使用天数；精神与行为症状量表如匹兹堡睡眠质量指数（PittsburghSleepQualityIndex，PSQI）量表、焦虑自评量表（SelfratingAnxietyScale，SAS）、抑郁自评量表（SelfratingDepressionScale，SDS）、汉密顿抑郁量表（HamiltonDepressionScale，HAMD）、汉密顿焦虑量表（HamiltonAnxietyScale，HAMA）；伴随症状如颅周肌肉压痛、烦躁易怒、失眠；总有效率。2）生命质量：生命质量测定量表（WHOQOL）、症状自评量表（SCL90）、健康调查表（SF36）、生命质量核心量表（QLQC30）、偏头痛特异性生命质量问卷（MigraineSpecificQualityofLifeQuestionnaire，MSQ量表）、头痛影响测验（HeadacheImpactTest，HIT）、疼痛行为评估量表。3）中医病证：中医证候积分、中医证候疗效。4）安全性事件：实验室安全性指标（如血常规、尿常规、便常规、肝肾功、心电图）、不良反应、不良事件。5）理化检查：经颅多普勒超声（TranscranialDoppler，TCD）、血液流变学指标（如血浆5羟色胺水平、血浆甲硫脑啡肤测定、血浆一氧化氮水平、血清钾离子等电解质水平度、血小板聚集率、红细胞聚集指数等）、肌电图检查。6）经济学评估：治疗费用、成本效果比值。7）远期预后：复发率。常见中成药和中药汤剂（出现频次≥3次）的疗效证据评价情况见图12～13。由气泡图可以看出，常见中成药治疗TTH的临床研究对总有效率、安全性事件、头痛持续时间、头痛发作次数、焦虑抑郁症状量表、VAS评分、NRS评分关注较多，对生命质量、远期预后、经济学指标的关注相对较少；在常见中药汤剂治疗TTH的临床研究中，总有效率、安全性事件、头痛指数、焦虑抑郁症状量表、头痛持续时间、中医病证、VAS评分关注较多，远期预后、经济学指标关注相对较少，二者均对总有效率、安全性事件、头痛持续时间、头痛强度、头痛发作频率、焦虑抑郁量表的头痛特征指标关注度较高，对经济学指标、远期预后的关注较少。图12　中成药治疗TTH临床研究证据分布　　注：横坐标表示临床研究结局指标，纵坐标表示中成药名称，圆圈大小表示评价该中成药结局指标疗效的文献数量图13　中药汤剂治疗TTH临床研究证据分布　　注：横坐标表示临床研究结局指标，纵坐标表示中药汤剂名称，圆圈大小表示评价该中药汤剂结局指标疗效的文献数量

疗程分布情况　纳入471项临床研究中，明确报告研究疗程的有437项。气泡图和百分条图显示随机对照试验、非随机对照试验和病例系列研究的疗程均以15～30d为主，其次是5～14d，在所有报告疗程的临床研究中，疗程最短的为5d，最长的为90d。具体见图14～15。

3.讨论

本研究应用证据图方法呈现中药治疗TTH的临床研究文献发表质量与数量、研究人群类型及并发症研究情况、样本量分布、中药干预类型、结局指标评价及疗程分布情况，展现了中药治疗TTH领域的研究概况。下文分别从中药治疗TTH的临床研究文献质量评价结果、中药干预类型、结局指标评价及疗程分布结果进行讨论，以期为未来研究的开展提供借鉴。

纳入研究的文献质量评价　中药治疗TTH的临床研究质量较低，主要表现在以下几个方面：1）随机分配的误用。正确的随机分配方法可以保证组间的均衡性，是临床试验设计的关键［15］。本研究纳入的随机对照试验绝大多数对随机分配方法的使用不当，6402％的研究仅提及随机未具体描述随机序列产生方法，2540％的随机对照试验使用了错误的方法产生随机序列，9921％的研究未提及随机分配隐藏，079％的研究使用错误的方法进行分配隐藏，以上均导致一定的选择偏倚。2）盲法使用不当。盲法可以一定程度上避免研究者及受试者的主观影响，所有的研究均未具体描述对研究者和患者的盲法实施情况，在头痛特征、中医病证、生命质量等主观性结局指标评价上均未使用盲法，可能会存在夸大干预疗效的问题，降低研究的真实性［16］。3）对临床试验进行方案注册的认识不足。本研究纳入的所有临床研究均未对临床试验方案进行注册，可能存在阴性结果和不明确的结果未报告的情况，导致一定的发表偏倚［17］。4）缺乏对随访数据的报告。在纳入的研究中，仅有764％的临床研究清楚地报告了随访时间及数据，1210％的研究仅在研究方法中提及随机时间，未在结果中报告随访数据，而大部分临床研究未设计随访，无法证实中药的远期疗效。5）对失访和脱落情况报告不足。由于受试者的失访脱落造成的数据缺失可能对试验结果的可信度产生一定的影响［18］。在本研究中，仅有403％的研究对失访和脱落的病例进行了详细的报告，但是未对缺失数据进行处理；446％的研究对失访病例的原因报告不充分；881％的临床研究未描述失访脱落情况。6）样本量的估算。样本量的设计，是中医临床研究必须考虑的关键要素之一［19］。正确的样本量估算可以提高研究结果的准确性和可重复性，一定程度地避免假阳性或者假阴性的结果［20］。在纳入的471项临床研究中，仅有5项提及样本量的估算［2125］，且均来源于学位论文，其中4项使用了正确的计算方法［2225］。

中药治疗TTH的干预类别　中药治疗TTH的类别中，以中药汤剂研究数量最多。本研究得到195个治疗TTH的中药汤剂，但是单个中药汤剂的研究数量相对较少，并且由于中药汤剂的特色化差异，进行证据整合分析较为困难，故目前尚无中药汤剂治疗TTH的系统综述出现，这也在一定程度限制了中药汤剂的发展［26］。中成药也是中药治疗TTH的重要分类之一，本研究得到养血清脑颗粒、头痛宁胶囊是治疗TTH最常用的2种中成药。养血清脑颗粒，功善养血平肝，活血通络，临床可用于血虚肝旺所致头痛；头痛宁胶囊，功善熄风涤痰，逐瘀止痛，临床可用于偏头痛，紧张性头痛属痰瘀阻络证。中华中医药学会的最新版指南中也推荐这2种中成药用于治疗TTH［27］。然而指南中对这2种中成药的推荐强度较低（头痛宁胶囊：证据级别C，弱推荐。养血清脑颗粒：证据级别D，弱推荐），说明中成药治疗TTH的临床研究质量有待提高。中西药联用研究占所有研究的3163％，研究的重点在于验证药物的有效性和安全性问题［28］。在本研究的中西药联用研究中，6443％的研究未报告安全性事件，忽视了联合用药的安全性问题，将不利于联合用药的应用和推广。

中药治疗方案的疗效评价　本研究使用气泡图较为直观地呈现了常见中药治疗TTH临床研究的疗效证据分布，发现中药治疗TTH的临床研究对总有效率、安全性事件关注较高，对经济学指标及远期预后指标关注较低。疗效指标的使用缺乏规范性。总有效率为出现频次最多的结局指标，该指标为复合指标，疗效评价标准为自拟或者参考其他文献制定［2933］，描述较为笼统且具有一定的主观性，这降低了疗效评价的准确性［34］。安全性事件的报告不规范，纳入的临床研究对于不良反应的报告仅局限于有和无，而对不良反应的发生情况、处理措施及预后关注较少，因此不能提供准确的安全性证据［35］。纳入研究对经济学指标及远期预后关注度不够，TTH为慢性反复发作性疾病，对社会经济造成较大负担，但目前的研究难以验证中药治疗TTH的社会经济学优势和长期疗效，未来还需要更多相关的临床研究进行不断地探索［3］。

纳入研究的疗程分析　纳入的471篇文献中，34篇文献未明确报告疗程，这严重降低了研究结果的可靠性。疗程在药物治疗过程中不可或缺，不可忽视，疗程的长短直接影响药物的疗效［36］。关于中药治疗TTH最佳疗程，目前尚无文献报道。欧洲头痛联合会（EuropeanHeadacheFederation，EHF）《头痛初级保健管理》［37］，对TTH的疗程提出建议：为了防止药物疗程不够导致疗效不好，似乎无效的干预措施不应该过早停止，可最少使用2～3个月；疗效较好的干预药物，一般治疗6个月后可以停药，有时也需要根据实际治疗效果延长干预时间。国际头痛协会（InternationalHeadacheSociety，IHS）临床试验小组委员会的TTH药物试验指南中推荐预防性用药疗程应≥3个月［38］。但从本研究的研究结果来看，中药治疗TTH的临床研究可能存在疗程不充足的问题，71％的临床研究治疗TTH的疗程集中在15～30d，仅有4％的临床研究疗程为61～90d。

对未来的展望　本研究对未来中药治疗TTH的临床研究提出如下建议：1）重视临床研究质量，正确使用随机分配、盲法，提前进行临床研究方案的注册，按照不同的研究类型进行样本量的估算［3940］。2）重视临床研究的规范报告，按照中药复方临床试验报告规范（CONSORTExtensionforChineseHerbalMedicineFormulas，CONSORTCHMFormulas）［41］、非随机研究报告规范（TransparentReportingofEvaluationswithNonrandomizedDesigns，TREND）［42］、观察性研究报告规范（StrengtheningtheReportingofObservationalStudiesinEpidemiology，STROBE）进行研究的规范报告［43］。3）在结局指标设计上，重视经济学指标及远期预后指标方面的研究；在结局指标的报告上，尽量避免只报告复合结局指标，同时设置结局测量者盲法，减少由于主观因素导致的信息偏倚［44］。4）重视疗程对疗效的影响，探索最合适的用药疗程［45］。

4.结论

中药较为广泛地用于治疗TTH，但是在临床研究的设计和报告上存在一定的问题，因此可以获得高质量的证据较少，限制了中药治疗TTH的临床应用与推广。未来需要开展更多规范的高质量临床研究，为中药治疗TTH提供更充分的证据。

参考文献

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［10］曾宪涛，庄丽萍，杨宗国，等．Meta分析系列之七：非随机实验性研究、诊断性试验及动物实验的质量评价工具［J］．中国循证心血管医学杂志，2012，4（6）：496499．

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临床研究【第二篇】

关键词：医学期刊；编辑；循证医学；临床研究

循证医学(evidence-basedmedicine，EBM)就是遵循证据的医学。著名临床流行病学家DavidSackett教授将循证医学定义为“慎重、准确和明智地应用所能获得的最好研究依据来确定患者的治疗措施”。循证医学的核心思想是医疗决策应尽量以客观研究结果为依据[1]。所提到的客观研究结果一般是临床研究，而医学期刊作为临床研究发表的载体，具有重要作用，最佳的证据来源是医学期刊。在循证医学背景中如何发挥医学期刊编辑的作用是我们要关注的新问题。提升了医学期刊编辑的EBM能力也促进医学期刊中临床研究质量的提升，而临床研究质量的提升也有利于提供更佳的证据，推进医学的进步[2-3]。所以循证医学和医学期刊相辅相成。

1医学期刊编辑的循证医学能力要求

首先，医学期刊编辑应该了解循证医学的基本特征，明确证据是循证医学的基本。而证据来源于医学期刊，所以要充分认识到医学期刊和循证医学的关系。医学期刊应该尽量发表高质量的临床研究证据，使临床医生在进行医疗决策时能获取更多高质量的证据，这是循证医学对医学期刊编辑的要求[4-5]。发表存在学术质量问题的临床研究不仅不能为循证医学提供高质量的证据，还会错误引导其他临床医生的医疗决策。因此医学期刊编辑要把好临床研究的质量关，促进循证医学的发展。对于医学期刊编辑来说，应该掌握循证医学的证据分级，这是循证医学的基础，也是编辑评价临床研究整体质量的一个标准。作为〈ＷＷＷ．〉临床研究论文也就是证据的编辑者，要了解临床医生所提供证据的分级，才能从整体上评价文章的价值和科学性。所以掌握循证医学的证据分级应该是医学期刊编辑的一个基本能力。循证医学中的证据依据按质量及可靠程度可分为五级(可靠性依次降低)[6]。Ⅰ级证据：所有临床随机对照试验(randomizedcontrolledtrial，RCT)的系统评价/Meta分析。Ⅱ级证据：样本量足够的单个RCT的结果。Ⅲ级证据：设有对照组但未用随机方法分组的研究。Ⅳ级证据：无对照的病例观察。Ⅴ级证据：病例报告及专家意见。这五级证据中，前三级中由于设置了对照组，所以证据质量较高。本文对0年《口腔医学》发表的12期杂志中临床研究质量进行了归纳总结(表1)。研究结果显示0年共发表临床研究类文章6篇，证据分级Ⅰ~Ⅲ级证据共18篇(26%)，期刊发表以Ⅳ证据为主，共36篇(%)，此类文章仅有病例组，未设置对照组，证据质量一般。目前医学期刊缺少高质量证据的发表，这也是我们面临的问题之一。医学期刊应该尽量刊登高质量的证据，医学期刊编辑在审稿过程中可以根据证据分级，筛选高质量的临床研究文章。

2临床研究中常见的循证医学问题

医学期刊编辑具备一定循证医学能力后，在工作中就要有意识地发现临床研究论文中的循证医学问题。目前医学期刊中发表的临床研究论文存在不少循证医学问题。早期，毛宗福[7]曾指出在国内权威医学期刊发表的诊断性研究论文约有%存在方法学上的问题。而且王家良[8]也报道过，目前国内临床研究关于治疗性文章中约%以上存在方法学上的缺陷。任何研究，无论多么具有创新性，如果研究方法存在错误，所得的研究结果一定是不可靠的，会严重影响论文的质量。所以这就需要医学期刊编辑的把关。虽然现在临床研究的质量相比以前有一定提升，但目前发表的临床研究还存在一些循证医学问题，影响临床研究的质量。总体来说，发表的中文临床随机对照试验较少，发表的临床研究很少有满足随机、对照和盲法三个基本原则。已发表的文章中常见的问题有：①不设置相应的对照组或者设置的对照组不合适。如果没有合理的对照，那么研究的结论也不可靠。②没有进行盲法，研究结果会存在一定偏倚。③没有进行随机化或者随机化的方法不对，导致样本没有代表性，存在样本偏倚，影响研究结果。上述这些问题也存在于《口腔医学》中临床研究类文章。再者，由于临床研究论文中会涉及很多统计问题，所以不少文章中存在统计学方面的问题。本文根据《口腔医学》收稿的临床研究类文章，总结了常见问题如下：①未进行样本量估计。未进行样本量估计就无法判断样本量是否满足研究需求。如果存在样本量过少的问题，则得出的研究结果可靠性也存疑。②仅列出P值，未列出具体的统计学方法和统计量，也未注明如何进行比较。这也不符合循证医学要求，无法判断统计学方法是否误用，而影响研究结果。③统计学方法误用。比如对不符合正态分布的数据使用方差分析；在方差分析之后误用t检验代替两两比较；配对t检验的误用；用卡方检验代替精确概率法，未考虑统计学方法的应用要求。④对统计学结果的错误解释。比如作者会列出统计学结果无法得出的结论。最后，医学临床研究中还存在一个常见问题就是缺少伦理审查报告和知情同意书。由于临床研究多数均涉及人体，所以需要取得伦理审查报告和知情同意书，这也是完整临床研究的一部分。

3医学期刊编辑提升临床研究质量的相应改进措施

目前医学期刊的临床研究论文存在不少循证医学相关问题，从医学期刊编辑的角度，应该发挥主观能动性，针对问题提出相应的改进措施，提升临床研究质量。

提升医学期刊编辑对临床研究质量的评价能力

一方面，医学期刊编辑可以根据循证医学的证据分级来评价临床研究的整体质量，另一方面，医学期刊编辑可以借助相关的循证医学知识来对临床研究的各个要素来进行分析，从而评价此研究的质量。针对常见的循证医学问题，循证医学专家在其著作[-11]中提出了诊断性试验、病因学、治疗及预后研究论文的评价标准。医学期刊编辑应该了解和运用这些评价标准，以此来辅助编辑评价临床研究的质量。在评价临床研究之前，医学期刊编辑首先判断此临床研究属于何种研究[12]。临床研究中尤其口腔医学方面的有不少研究是病因学研究。对于病因学的临床研究，就要参考病因学研究的评价标准，包括：①研究的因果关系结果是否源于人体实验；②是否选择了高质量证据的设计方案；③是否符合伦理学要求；④研究中的病因学联系的强度如何，是否运用正确统计学方法，并合理地计算了相对危险度或危险度比值比及5%可信区间等。医学研究中包括口腔医学研究中也常常见到对于治疗前和治疗后的研究，临床研究中会有很多干预性措施。对于干预性研究的质量评价重点应该放在可靠性、实用性及真实性等方面。此类研究设置随机对照，尤其是采用了盲法的随机对照研究的可靠性高。各类的临床研究都有具体的评价标准，需要医学期刊编辑主动去学习相关著作，并且在工作及学习中不断更新知识库，这也是循证医学对医学期刊编辑的要求。

加强临床研究文章的统计学审稿流程

由于，目前临床研究论文存在不少统计学方面的问题，一方面要求医学期刊编辑加强医学统计学的学习，掌握基本统计学概念，避免上述的统计学问题；另一方面，建议在审稿过程中增加统计学老师的审稿流程。虽然医学期刊编辑应该具有一些统计学素养，但是在医学期刊编辑对文章统计学方法没有把握时或者有些临床研究用的统计学方法比较复杂时，增加统计学审稿流程，可以更专业、更快速地找出文章的统计学问题，提升文章的统计学质量，进而提升临床研究的整体质量。有些临床研究，比如口腔医学方面的有限元分析及深度学习等方面的研究需要建模，用到多元回归模型，甚至结合大数据，运用了随机森林、神经网络等复杂的方法，此时医学期刊编辑可以考虑增加临床研究的统计学审稿，以保证文章的质量和可靠性。

医学期刊编辑注重审核临床研究的规范性及伦理要求

由于循证医学及伦理的要求，建议临床试验在中国临床试验注册中心(ChineseClinicalTrialRegister,ChiCTR)进行注册。中国临床试验注册中心作为世界卫生组织国际临床试验注册平台(WHOICTRP)一级注册机构之一和中国国家临床试验中心，其旨在提高我国临床试验设计和实施的质量，并管理我国临床试验信息。所以在进行临床试验注册时，一方面可以通过临床试验注册中心把关临床试验的质量，临床试验注册中心可以审核并指导临床研究的设计；另一方面医学期刊作为临床试验的出口，通过监督临床试验注册情况，评估临床研究质量。近几年，随着循证医学发展和伦理的要求，已经有越来越多的临床试验在此平台上进行了预注册。本文统计了5—0年在中国临床试验注册中心进行注册项目(见图1)。统计结果显示，每年的临床试验注册项目数都在快速增长，而这些临床试验的结果最终会转化为，这将有助于提升临床研究文章的质量。虽然已经有部分临床试验进行了注册，但就目前医学期刊编辑工作经验来看，并不是所有作者都了解这个平台及要求，而我们作为医学期刊编辑应该加强这方面意识。如果投稿的临床研究标注了已在中国临床试验注册中心进行注册，说明此研究至少通过了中国临床试验注册中心的审核。不少外文的临床研究文章发表要求作者提供临床试验注册号，所以医学期刊编辑也应提高对中文临床研究文章的要求，鼓励作者完成临床试验注册。这样中国临床试验注册中心和医学期刊，互相促进，共同促进临床研究质量的提升。

4结束语

在循证医学背景下，对医学期刊编辑的要求更高。一方面要求医学期刊编辑掌握循证医学的基本特征，将循证医学意识贯穿到审稿中，另一方面要求医学期刊编辑运用循证医学来加强对临床研究的质量评价，并进一步指导作者改进临床研究，提升临床研究的质量。而高质量临床研究的发表，会促进循证医学的发展，从而形成良性循环。

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临床研究【第三篇】

[关键词]曲妥珠单抗；靶向药物；临床应用；不良反应；乳腺癌；Her-2基因突变阳性

1曲妥珠单抗药物化学成分理化性质及特点

曲妥珠单抗：它是首个以Her-2作为靶点的一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，化学分子式：C10H14N6O5，分子量：，其化学活性成分是曲妥珠单抗，为白色至淡黄色冻干粉末剂。对其采取稀释的方法配制成无色或淡淡黄色澄清或微乳光颜色的溶液，溶液制作时严格遵循无菌操作，配置完毕的溶液可以使用好多次，保证其浓度为21mg/mL，pH值约为。已经配备结束的溶液超过28天后不能应用果断丢弃，禁止继续应用。供给乳腺癌患者静脉输注时应用，切记一定禁止静脉推注或静脉快速注射防止出现危险。输注前临床医护人员也应先目测观察有无颗粒产生和变色点异常现象。在输液过程中对于有自觉不适症状的乳腺癌患者应及时前去询问患者给予调缓输注输液速度的同时也应格外留意这类患者，以免出现严重不良后果。另外这一靶向药物在配伍时还应注意使用聚氯乙烯、聚乙烯或聚丙烯袋未观察到本品失效。不能拿5%的葡萄糖溶液来配伍，因为其可致使蛋白发生聚集反应。在稀释液中其含有%苯甲醇的20mL灭菌注射用水(以下称稀释液)。溶剂为：灭菌注射用水，包含%苯乙醇作为防腐剂，均为无色液体。其赋形剂包括：L-盐酸组氨酸，L-组氨酸，a,a-双羧海藻糖，聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯20。其次，曲妥珠单抗它是在无菌培养基中的哺乳动物中国仓鼠卵巢细胞CHO所产生的，在这一个过程中包括特定的杀灭病毒和消灭去除这两步操作步骤[1]。研究人员们在这一处理阶段过程中分别用的是亲和色谱法以及离子相互交换两种方法。

2曲妥珠单抗药物化学药理作用

本药品主要适应症为Her-2基因突变阳性的早期乳腺癌患者和转移性乳腺癌患者。治疗Her-2基因突变阳性的早期乳腺癌患者时针对于患者已在外科行手术切除治疗、并采取蒽环类化学治疗药辅佐化疗和行放射治疗之后的单药辅助治疗，或者说是给予多柔比星脂质体联合环磷酰胺两种药物相结合的化学治疗方案然后后续添加本品和白蛋白紫杉醇组合连结起来辅助更好的为患者治疗。另外，治疗转移性乳腺癌患者时作为单一药物治疗该患者在继往治疗过程中已经接受过一个或者多种化学治疗方案的转移性乳腺癌。在应用本药品治疗前，一定要进行Her-2检测，因为Her-2基因突变阳性是一个至关重要的靶点，通过静脉输注给药。对于乳腺癌患者依然选择21天一周期的用药策略，初始采用剂量为8mg/kg，随后按6mg/kg，轮回期限为21天。后续继续重复6mg/kg，患者在接受用药时临床医生工作者应严格将输注时间掌握在90分钟为宜。另外如果患者在第一次用药时无不良反应发生那么在以后治疗过程中临床医生可以将输注时间掌握在30分钟。考虑到曲妥珠单抗具有心脏毒性副作用，建议在准备给患者应用前告知乳腺癌患者先行心脏彩超检查观测左室射血分数(LVEF)，并且在治疗过程中，也需要动态密切监测[2]。当心脏彩超检查完毕提示左室射血分数(LVEF)相对于还未进行治疗前绝对值下降≧16%时，停止使用本药品至少4周，并且嘱咐患者每4个星期前往门诊做心脏彩超一次，确保乳腺癌患者在积极接受治疗过程的同时保证其安全性。

3曲妥珠单抗药物化学作用机制

曲妥珠单抗该化学药物，它是人类的一种单克隆抗体，可通过结合细胞外的Her-2邻膜表面部位来激活一系列的信号传达通路，进而抑制Her-2依赖性恶性肿瘤细胞的增长繁殖与生存存活，减少正常免疫细胞的凋亡以进一步维持人体免疫调节平衡[3]。Her-2是表皮生长因子受体受体酪氨酸激酶家族(EGFR，也称为Erbb)的成员，位于17q21的c-erbB2基因编码的有酪氨酸激酶活性的一种跨膜糖蛋白。Erbb受体是发育中的胚胎和成体组织中细胞增殖和分化的重要介质，它们不恰当的激活导致乳腺癌的发展与其严重程度息息相关，Her-2的固定构象，类似于配体激活状态，并显示Her-2在没有直接配体的情况下与其他Erbb受体相互作用捆绑。Erbb受体由约630个氨基酸组成的胞外区域组成，包含4个氨基酸结构域，分别为两个结构域单元的串联重复序列、一个膜跨区和一个胞质酪氨酸激酶[4]。配体与细胞外区结合，引起受体二聚化和细胞质激酶活化，进而导致下游信号通路的自体磷酸化和启动。当配基与相应受体相结合表达后，酪氨酸激酶也就可能被同源或不同源二聚体来诱导激活发生作用。HER2受体的胞外部位其他受体格外有所不同，前者有一种类似配基处于活跃状态的一种结构形象，在配基基因损伤缺陷的情况下允许其形成二聚体，当受体一旦被启动，信号传导通路一系列级联反应就可促进肿瘤细胞的长大和提高其存活。曲妥珠单抗靶向药正因本身带有的抗原具有这种可以特异性相结合的着位点，可与Her-2受体的胞外近膜区域结合，从而防止胞内酪氨酸激酶产生活化。其机制主要是通过阻碍Her-2受体二聚体的形成、受体通过内部消化作用被破坏增多、抑制胞外部位的脱落而完成。再者，激活自身抗体依赖的细胞毒性效应，杀灭肿瘤细胞抑制其活动。另外，本品还可通过下调血管内生长因子，抑制乳腺癌恶性肿瘤内组织血管及细胞的倍数生长。

4曲妥珠单抗治疗Her-2基因突变阳性乳腺癌临床应用

乳腺癌是现阶段女性同胞中最常见的癌症，也是目前世界癌症中导致死亡的主要原因。乳腺癌现在被认为是一种多种拥有属性的疾病，包括各种生物因素和相关的临床结果。肿瘤细胞中是否有人类表皮生长因子受体-2(Her-2)和激素受体表达决定了治疗过程和预后[5]。从生物学角度来看，乳腺癌Her-2基因突变阳性的患者，预后并不可观，并且更有可能转移[6]。就目前来看Her-2基因突变阳性的女性乳腺癌患者被认为是一种侵袭性亚型的癌症，具有较高的复发率和较差的结果，但Her-2靶向治疗的发展提供了治疗选择。曲妥珠单抗靶向治疗药物是人源化的单克隆抗体，针对Her-2胞外区域的不同区域。在第三阶段试验中，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和多西他赛的联合使用，与曲妥珠单抗、安慰剂和多西他赛相比，中位无进展生存期(mPFS；个月，95%CI，17~22)有了显著改善(个月，10~14；危害率[HR]，；95%CI，~)Her-2阳性转移性乳腺癌(mbc)患者中位生存期(个月个月；HR，；~)，无化疗或生物治疗[7]。在疾病进展过程中，患者可以使用抗体药物结合物(ADC)曲妥珠单抗(T-dm1)进行治疗，这是标准的二线治疗[8]。T-dm1包含~分子的曲妥珠单抗，一种微管抑制剂，通过不分裂的硫醚连接剂与曲妥珠单抗结合[9]。T-dm1的安全性和有效性已经作为二线治疗或以后的两个三期临床试验进行了测试[10]。在关键的emilia试验中，与帕妥珠单抗、拉帕替尼和卡培他滨联合用药相比，T-dm1能显著改善局部晚期Her-2阳性或转移性乳腺癌患者的mPFS(个月个月；HR，；95%CI，~；p＜)和MOS(个月个月；HR，；~；p＜)，并且无新增的不良反应出现。这均证明了与继续单抗治疗相比，双抗联用可在二线治疗中有更大的获益。研究发现，Her-2这一基本信号通路的启动可抑制雌激素受体(ER)的表达水平，它在降低表达水平的同时反而增加雌激素受体(ER)的磷酸化作用，即使在缺乏雌激素存在的情况下仍可继续运转；而Her-2另一种介导雌激素受体(ER)信号通路激活的方式则是在干扰雌激素受体(ER)与其共抑制子相互作用的情况下，同时招募雌激素受体(ER)的共激活子，从而达到激活ER介导的转录通路的目的[11]。在细胞水平的研究中，学者们将Her-2靶向阻滞剂转染于对三苯氧胺抵抗的人体中与机体共存的乳腺癌恶性细胞，发现这种内分泌抵抗作用得到了翻转，因此从而证明了Her-2这一传导通路在乳腺癌细胞产生内分泌耐药性中发挥了极其重要作用[12]。由此可见，不仅是Her-2基因的过度表达可诱发形成内分泌的耐药，研究表明雌激素受体(ER)同样可通过下游信号通路增加Her-2的抗药性。之所以给予采用内分泌药物支持治疗对于身患Her-2分子分型基因突变阳性的乳腺癌患者是因为雌激素受体(ER)信号传导路径与Her-2基因突变阳性这一条信号途径之间存在着错综复杂的作用关系。而且至关重要的是，如果研究者们恰在相同统一时间内同时阻断并扰乱雌激素受体(ER)与Her-2相关的信号途径，那么就极有可能足以将内分泌的药物治疗所造成产生的耐药特性给完美克服[13]。在现如今的临床医生实际工作当中习惯于采用组合药物的方式给予乳腺癌人群患者适宜的治疗方案。比如说将芳香化酶抑制剂与曲妥珠单抗靶向药联合采纳起来治疗Her-2基因突变阳性晚期乳腺癌，经研究数据表明，来曲唑联合曲妥珠单抗治疗Her-2基因突变阳性晚期乳腺癌的总有效率为26%，临床收益率为52%；另外，研究人员表示在给予两组患者曲妥珠单抗联合阿那曲唑片与单用阿那曲唑片治疗后，两种药物相结合治疗组的临床总获益率对于单用一种药物治疗组更具有略胜一筹的效果。临床上就目前那些已经明确确诊诊断为Her-2基因突变阳性的乳腺癌女性患者，以曲妥珠单为首要基础的外加联合化学辅助治疗手段无疑依旧是现临床工作人员们常常选择的治疗方案。第二种治疗Her-2基因突变阳性乳腺癌的单克隆抗体，帕妥珠单抗，其关键点在于对于控制并阻碍Her-2基因突变阳性和Her-2基因突变强阳性发生不同源二聚体化发挥出了较强的优势性，并且其与曲妥珠单抗之间相互掺和来弥补各对方的不足，两者之间的相互作用对于Her-2基因突变阳性的女性乳腺癌患者可进一步产生更有效更强大的双重抑制作用扩大两者之间共同的优势从而使其对患者的益处发挥到极致。然而对于患者来说更为可观的一点是因为帕妥珠单抗的分子结构相对于曲妥珠单抗来讲可以说是沧海一粟，其由于分子结构渺小的缘故这就使得可以突破血-脑屏障进行自由顺利出入，因此对于那些晚期女性乳腺癌且已有脑转移伴随症状的患者来说是一福音，常常是临床乳腺癌脑转移患者的第一选择靶向治疗化学药物。另外针对于那些及早发现早期就确诊Her-2基因突变阳性的乳腺癌患者，帕妥珠单抗仍然备受欢迎选择此药给予适当处置同样获得了良好一致的评价。研究发现，对于在早期就确诊的Her-2基因突变阳性的乳腺癌女性患者，在确保安全下选择曲妥珠单抗药物治疗的基础上辅佐帕妥珠单抗靶向药临床疗效明显高于曲妥珠单抗靶向药物自身或者说曲妥珠单抗联合白蛋白紫杉醇的临床疗效，然而在积极配合临床医生接受治疗的患者即使出现轻微的不良反应也不至于令人过于紧张担忧，整体治疗效果可见显著。再者当乳腺癌患者只是单纯确诊诊断乳腺癌而还未发生伴随其他部位的转移比如脑转移时，那么及早给予应用帕妥珠单抗这一靶向药还可以在很大程度上阻断其向中枢神经的蔓延进展，不仅更加显著的的提高乳腺癌患者的疗效而且还可以帮助患者拥有更长远的生存期限来维持家庭的完整，同时也使患者拥有更好的心态去接受挑战并在抗癌路上走的更远[14]。经结果证实，在不论期别的早晚在自身伴有Her-2基因突变阳性的乳腺癌患者中，帕妥珠单抗与曲妥珠单抗相辅相成强强联合治疗方案越来越彰显着不可逾越的一线地位。

5小结

临床研究【第四篇】

草酸铂（oxaliplatin，L-OHP）是第3代铂类衍生物，化学名为左旋反式二氨环己烷草酸铂。临床研究证明L-OHP具有有效率高、安全范围广、副作用小、耐受性强等优点。现就其临床研究作一介绍。

临前研究L-OHP药理特性同其它铂类化合物，作用机制为L-OHP上铂原子嵌合于DNA内部两个相邻的鸟嘌呤或鸟嘌呤与腺嘌呤之间，并使其断裂［1］，从而阻断其复制和转录，比顺铂（DDP）更有效。L-OHP与DDP在抑制RNA和蛋白质合成方面作用机制相似。

体外实验证明，L-OHP对人和鼠肿瘤细胞株均有明显抑制作用，而且与DDP耐药细胞无交叉耐药。对DDP耐药的HT29结肠癌细胞株、A2780卵巢癌细胞株均有效。对人结肠癌、卵巢癌及黑色素瘤细胞系均有抗肿瘤活性，对氟尿嘧啶（5-FU）耐药的HT29和CaCO2结肠癌细胞系有效。在结肠癌细胞系HT29和CaCO2体外实验中，L-OHP与5-FU联合有协同作用，DDP与5-FU则无此作用。与其它细胞毒药物如CTX、DDP、CBDCA、拓扑特肯、吉西他滨和CPT-11等均有协同增效作用［2，3］。美国国立癌症研究所观察研究了DDP与L-OHP抗肿瘤活性，发现二者抗瘤谱不同，对DDP耐药肿瘤细胞仍有效，如L1210、LCD等［4］。利用小鼠进行药代动力学研究，发现小鼠注射L-OHP后，血浆铂的清除可分为快速分布期与缓慢期。注射24小时后，体内铂主要分布在脾、肾和结肠，其它组织含量相对较少。

在犬毒理学研究实验中，发现有轻度血液和消化系统毒性，大剂量有轻度肾功能障碍。常规推荐剂量则无肾毒性，其它毒性均不明显［5］。

二、期临床试验L-OHP药代动力学与DDP相似，采用二室模型描述，分布相迅速，排除相很慢，半衰期为24小时。给药3周后仍可测出残余铂，终末排出相很长。静脉注射L-OHP130mg／m22小时，血浆总铂峰值为μg／ml。静脉滴注结束时50％的L-OHP与红细胞结合，50％仍游离于血浆中，在血浆中的L-OHP主要与血浆蛋白结合。L-OHP主要经肾排泄，给药后48小时排出45％，11天排出57％，粪便排出很少［6］。

extra等［7］于1990年进行了大规模Ⅰ期临床研究，44例进展期大肠癌病人共实施了116周期L-OHP化疗，其中很多曾化疗过。结果发现中度血液系统毒性，血小板减少与用药剂量相关。当L-OHP低于90mg／m2时无血小板下降，135mg／m2～150mg／m2时有13％发生，175mg／m2～200mg／m2时为％。血小板减少总数低于WHO规定的Ⅱ度血小板数量。与血小板相似，中性粒细胞下降程度为Ⅰ、Ⅱ度，红细胞数变化不明显。少数病人出现恶心、呕吐，腹泻少见。一项在法国和日本进行的Ⅰ期临床研究，共175例，L-OHP血液系统毒性与Extra结果相似，且多为轻、中度，其它毒性则少见。

近期一项Ⅰ期临床研究正在进行［2］，应用L-OHP和CPT-11治疗26例进展期消化系癌，包括胃癌、大肠癌、胰腺癌、肝癌、胆道癌和食管癌。先静脉滴注L-OHP2小时，滴完1小时后再静脉滴注CPT-11，每3周1次，并逐渐增加用药剂量。早期发现毒副反应轻微，但可并发末梢感觉神经炎，其最终结果有待进一步观察。

l-OHP致末梢感觉神经炎为剂量限制性、蓄积性、可逆性外周神经障碍，主要表现为肢体麻木和感觉迟钝。发生于咽部及口角较少，受凉可诱发或加重病情。极个别病人发现肢体功能障碍，未见明显肝肾毒性，无毒性死亡病人。

三、期临床试验5-FU和亚叶酸钙（FA）是国内近年来治疗大肠癌的首选方案，国外则首选5-FU与干扰素。随着临床应用的不断深入，发现疗效虽较单药有一定提高，但仍不理想。自80年代L-OHP用于治疗大肠癌以来取得了很好的疗效，无论单药还是与5-FU联合，无论一线还是二线，无论对5-FU抗药还是对DDP抗药均显示了较高的疗效。

法国Becouarn等［8］进行了多中心临床Ⅱ期研究，研究对象为以往未治的转移性大肠癌38例，采用L-OHP单药治疗。其中原发于结肠30例、直肠8例，平均年龄67岁，一般情况较好，大多数病人存在1或2个转移灶。L-OHP130mg／m2静脉滴注，每3周1次。37例可评价疗效。其中部分缓解（PR）10例，有效率27％，与作为一线治疗的5-FU和FA疗效相媲美。稳定病人38％。中位缓解时间个月，1年生存率53％，中位生存时间12个月余。副作用完全可以耐受，个别病人血液系统毒性Ⅲ度，13％的病人并发Ⅲ度末梢感觉神经炎，主要表现为肢体末端感觉障碍和麻木。

machouer等［9］观察了经组织学证实的109例大肠腺癌，应用L-OHP二线治疗。所有病人以往均应用过5-FU并对其产生抗药性，病人一般情况好。L-OHP130mg／m2静脉滴注，每3周1次。所有病人分为A、B两组，总有效率10％左右，两组稳定病人分别是31％和42％，中位生存时间分别是个月和10个月。末梢神经炎发病率Ⅲ级34％、Ⅳ级11％。Lévi等应用5-FU、FA和L-OHP治疗转移性大肠癌也取得了相似的疗效，且毒副作用少见。由Faivre等［10］和Diéras等［11］应用L-OHP联合治疗复发性和进展期卵巢癌也取得了60％以上有效率，未发现严重毒副反应和治疗相关性疾病。

近期由EORTC发起的临床Ⅱ期试验正在进行，研究对象为对铂类有抗药性的进展期卵巢癌病人，主要是将L-OHP与紫杉醇疗效进行对比，预计年底完成。另外，还有很多研究课题正在实施，其临床疗效和副反应结果人们将拭目以待。

四、期临床试验

现今国外治疗大肠癌最新方案为L-OHP与5-FU、FA联合。1997年由Giacchetti等［12］进行了200例大肠癌病人Ⅲ期临床研究，所有病人随机分为两组（每组100例）。两组病人均应用5-FU每天700mg／m2，FA每天300mg／m2，连续静脉滴注5天。B组病人于第1天加用L-OHP125mg／m2，静脉滴注，A组无效病人也加用L-OHP。两组病人一般情况相似，中位年龄61岁，所有病人均完成预期治疗。B组病人包括A组无效加用L-OHP者有效率达34％，而A组仅为12％，前者是后者的3倍（P＜＝。接受L-OHP治疗者缓解时间平均增加个月，但两组生存时间相似，分别是个月和个月，主要与A组一线无效加用L-OHP有关。更为重要的是B组21例、A组17例化疗后实施了治愈性外科手术，A组17例中有5例是加用L-OHP者，具体体现了L-OHP治疗大肠癌的重要性。从副作用看，单用5-FU和FA组毒副作用小，加用L-OHP主要副作用为腹泻，可能与5-FU和L-OHP两药蓄积有关。

1997年Misset等［13］将L-OHP与CTX和DDP与CTX进行了对照研究，主要观察2种方案的安全性、疗效和缓解时间等。共182例随机分为两组，CTX用量相同，均为1000mg／m2，L-OHP130mg／m2，DDP100mg／m2，每3周重复1次，均治疗6周期。两组病人分别接受450周期化疗，均安全、可行，近90％的病例L-OHP按计划量实施。因血液毒性，DDP降低到原计划量的％，CTX也减少到原计划量的85％，应用L-OHP组只减到％。尽管疗效相似，但应用L-OHP组耐受性明显优于DDP组。DDP组血液毒性是L-OHP组的2倍（140∶70，P＝）。L-OHP可并发末梢神经炎，但无肾、耳毒性。

有关L-OHP的很多研究正在进行，包括治疗非霍奇金淋巴瘤、转移性乳腺癌、小细胞肺癌等，虽然未定论，但早期观察已初露锋芒。将要开展的Ⅲ期试验有L-OHP单药或L-OHP与5-FU联合治疗前列腺癌和胃癌［2］。

结语

综上所述不难看出，L-OHP具有有效率高、安全、广谱、化疗指数高等优点，对大肠癌和卵巢癌均有较高疗效，对其它肿瘤也有确切疗效，对DDP或5-FU抗药者仍有效，与其它化疗药如5-FU、CTX、DDP等有协同增效作用。临床研究发现，对于大肠癌和卵巢癌L-OHP无论单药还是联合用药，无论是一线还是二线治疗均表现出高度活性，而且毒副作用轻微，病人耐受性好。但可并发末梢神经炎，此毒性为剂量限制性、蓄积性、可逆性外周神经功能障碍。虽然已取得了有关L-OHP不少成功的经验，但仍需广大临床肿瘤学家继续探索，进一步观察L-OHP治疗其它肿瘤的疗效、毒副作用和巨大潜力。

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